TLR4/MYD88/NF-κB信号通路
动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 是近年提出的一个新概念, 包括心、脑及外周血管等疾病, 其病因和发病机制尚未阐明。目前认为ASCVD是一种慢性非特异性炎性疾病, 由免疫反应介导并与细胞因子失衡、炎症细胞活化等密切相关。多种原因导致血管内膜增生是动脉血管对各种损伤的一种反应。血管平滑肌细胞(VSMC)被各种损伤刺激激活后，由静息状态转变为增殖表型并移行到内膜下, 参与合成各种细胞外基质, 在内膜增生过程中具有重要作用。越来越多的证据表明各种组织损伤能够通过诱导先天免疫反应, 激活Toll样受体4 (TLR4)，并介导下游信号传递分子髓样分化因子88 (MyD88) 进行胞内信号转导, 使NF-κB移位到细胞核, 启动肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、白细胞介素-1β (IL-1β) 、白细胞介素-6 (IL-6) 等炎性细胞因子的转录, 级联式放大炎症反应, 诱导血管损伤, 最终导致ASCVD的发生。
经典的Wnt-Fzd信号通路经典的Wnt-Fzd信号通路即Wnt/β-catenin信号通路, 在该信号通路转导过程中, Wnt配体与Fzd受体作用, 当Fzd受体未被结合时, β-catenin被GSK-3β和酪蛋白激酶 (CK) -1α磷酸化, 随后被泛素介导的蛋白酶体识别和降解, Axin将GSK-3β、抑癌基因 (APC) 、CK-1α、β-catenin结合在一起, 形成“多蛋白降解复合体”。当Wnt配体与Fzd和LRP5/6受体结合后, 激活了信号通路, Dsh抑制下游复合体, β-catenin磷酸化被抑制并积聚在细胞质中, 然后进入细胞核与Tcf/Lef结合, 激活下游靶基因启动基因转录, 调节细胞生长。
非经典的Wnt信号通路非经典的Wnt信号通路依然通过Fzd受体调节, 但不包括LRP5/6, Fzd与ROR2/RYK辅助受体结合激活Dsh依赖或Ca2+依赖的信号级联反应。Wnt/PCP通路主要通过激活两种小GTP酶——Rho和Rac, 而Rac-GTP酶进一步激活c-Jun氨基末端激酶 (JNK) 发挥作用;普遍认为, Wnt/ Ca2+通路通过Wnt5a和Wnt11激活G蛋白激活磷脂酶C (PLC) 和蛋白激酶C (PKC) , 引起细胞内Ca2+浓度增加和Ca2+敏感信号成分激活, 以调节细胞运动和细胞黏附性, 此通路能拮抗经典的Wnt信号通路。
JAK- STAT 即Janus 激酶信号转导与转录激活子(janus kinases singal transducers and activators of transcription, JAK-STAT),是近些年发现的一条应激反应信号通路，广泛参与细胞增殖、分化、成熟、凋亡以及免疫调节等过程，是众多细胞因子信号转导的重要途径之一。国内外心血管疾病的研究中,发现JAK- STAT通路参与了心肌缺血、血管内再狭窄、心肌细胞肥大、心力衰竭以及心肌保护。
转化生长因子-β (TGF-β)是由多种细胞分泌的一类具有广泛生物学效应的生长因子, 对心血管系统有多种病理生理作用。Smads蛋白是TGF-β1下游的细胞内信号转导和调节分子。
TGF-β /Smads信号转导通路与心血管疾病密切相关,在高血压病、动脉粥样硬化(AS)、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭及心房纤颤等疾病的发病中具有重要作用。
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