IF=18.027｜中山大学肿瘤防治中心联合东海大学团队提出三阴性乳腺癌诊疗新策略！
2023年1月27日，中山大学肿瘤防治中心研究员杨江、刘泽先联合东海大学王迪彦教授在ACS Nano（IF 18.027）上发表了题为“Near-Infrared Phototheranostic Iron Pyrite Nanocrystals Simultaneously Induce Dual Cell Death Pathways via Enhanced Fenton Reactions in Triple-Negative Breast Cancer”的研究论文。本研究开发了具有生物适应性的黄铁矿FeS2纳米晶体(NCs)光诊疗试剂，用于诊疗原发性及转移性三阴性乳腺癌。
病毒产品 LV-EF1a-luciferase-CMV-GFP-P2A-Puro 病毒滴度 1×108 TU/mL 感染细胞 MDA-MB-231人乳腺癌细胞 MOI 20
01 研究背景
三阴性乳腺癌(TNBC)被认为比其他乳腺癌亚型更具侵袭性，预后较差。新兴的乳腺癌（BC）局部治疗方案，如肿瘤切除术和局部放疗，是为了保留更多的正常组织，减少副作用。然而，该方法需要更精确的识别病灶，这将不可避免地需要图像引导的协助。迄今为止，已有几项试验在局灶性PTT（光照疗法）的临床转化中取得了阶段性成功。然而，尚未解决的难题依然存在，包括未充分探索的分子轮廓、非成层的患者群体、有限的光穿透、不精确的消融和低光热转化效率。为了应对这些挑战，本研究揭示了内在异质性TNBC亚型的铁死亡易感性，并阐明了潜在的复杂调控网络，开发了具有生物适应性的黄铁矿FeS2纳米晶体(NCs) 光诊疗试剂，它可以有效地利用近红外(NIR)光以用于多光谱光声断层扫描(MSOT)和光热消融，为TNBC提出了一种实用的诊疗策略。
02 部分研究结果分享
1、FeS2−PEG8纳米晶体的合成
首先，研究人员根据铁死亡调控基因的表达谱建立铁死亡电位指数（FPI）和凋亡潜能指数(API)的生物信息学模型，发现TNBC是一种对铁死亡敏感的分子亚型，具有高FPI。为了利用这一发现以进行患者分层，开发了具有生物适应性的黄铁矿FeS2纳米晶体(NCs) 光诊疗试剂。胺化的PEG8分支在中性pH下在FeS2- PEG8上引入正电荷，能与癌细胞的阴离子蛋白聚糖组成的膜相互作用，促进内吞作用。同时，FeS2−PEG8 NCs保留了PEG化的隐身效应，具有高血清稳定性和低蛋白质吸附性，非常适合体内治疗。
图1.FeS2−PEG8纳米晶体的合成和表征
2、FeS2-PEG8对TNBC及其转移瘤的光热治疗效果
为评估体内治疗效果，作者利用携带Luc报告基因的慢病毒稳定转染MDA-MB-231细胞，建立TNBC异种移植模型，随后进行尾静脉注射FeS2−PEG8。在局部近红外光照射下，发现肿瘤温度显著升高，并在数秒内快速反应，这是由于注射后FeS2-PEG8在瘤内积聚造成的。TNBC肿瘤在大小和重量上显著减小，PTT干预的异种移植小鼠的生存期延长，体重稳步增加。 为评估PTT在体外治疗TNBC转移的疗效，作者进行了跨孔细胞迁移和侵袭试验。在近红外照射下，FeS2-PEG8显著抑制癌细胞迁移和侵袭。接下来，作者建立了包括肺、淋巴结、脑和骨骼等常见部位的人TNBC移植瘤模型，并应用近红外光热消融。与对照组相比，所有转移性TNBC肿瘤在近红外光下表现出明显升高的瘤内温度；且所有转移模型的肿瘤负荷均显著降低，生存期延长。此外，在这些模型中，带有FeS2-PEG8的PTT阻碍了通过胸腹壁静脉和输出淋巴管从原发髂骨下的淋巴结( SiLN )到副腋窝( AALNs )和腹主动脉旁淋巴结( PALNs )的转移。以上表明，该治疗方案对原发性和转移性TNBC肿瘤均有效。 图2.利用FeS2-PEG8 NCs对活体小鼠TNBC原位和骨转移瘤进行NIR光热消融
3、TNBC对NIR照射下FeS2-PEG8诱导的caspase3/9依赖性细胞死亡敏感
作者使用不同方法探索了FeS2-PEG8在近红外光下作为细胞死亡诱导物的分子机制，发现TNBC对NIR照射下FeS2-PEG8诱导的caspase3/9依赖性细胞死亡敏感。机制上，NIR照射能够动态增强FeS2纳米晶体的类芬顿反应，同时触发TNBC的细胞凋亡和铁死亡双重死亡通路，并通过调节p53、FoxO和HIF-1等信号通路减弱谷胱甘肽和氨基酸等一系列代谢过程，全面限制原发性和转移性TNBC。最后，作者对FeS2-PEG8进行了安全性分析，发现其细胞毒性很小且不依赖于大胞饮途径；注射后，近红外照射短期内未观察到局部或全身毒性，器官及血液指标等未发现明显异常。
图3.FeS2-PEG8在近红外光下诱导TNBC的细胞凋亡和铁死亡双重死亡通路
03 小结
本研究揭示了内在异质性TNBC亚型的铁死亡易感性，并阐明了潜在的复杂调控网络。研究团队所制备的FeS2-PEG8具有较高的PCE、血清稳定性和光稳定性，可以有效地利用近红外光以用于多光谱光声断层扫描(MSOT)和光热消融，这种具有微创手术的局部NIR光热干预为临床医生在图像引导下消融不可切除的原发性和转移性TNBC肿瘤提供了机会，促进了患者的康复。
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